PsyPostで我々の研究が紹介されました。

日本語訳：

医学誌「Cell Death & Disease」に掲載された最近の研究によると、自閉症スペクトラム障害に関連する脳内の特定の細胞異常は可逆的である可能性が示唆されている。研究者らはマウスモデルにおいて特定の神経経路を人工的に活性化させることで、重要なニューロン構成要素の構造を回復させ、社会的行動や反復行動を改善することに成功した。これは、自閉症スペクトラム障害の中核症状の一部が、永続的な損傷ではなく、適応可能な脳の変化に起因することを示唆する証拠となる。

自閉スペクトラム症（ASD）は、社会的コミュニケーションの困難や、限定的または反復的な行動を特徴とする複雑な発達障害です。遺伝的要因はASDの発症に重要な役割を果たします。既知の遺伝的リスク要因の一つに、15q11-13と呼ばれる特定の染色体領域の重複があります。この遺伝子重複を持つマウスモデルは、ヒトのASDに類似した行動症状を示す傾向があります。

これらの症状の生物学的根源をより深く理解するために、科学者たちは脳の微細構造に注目しています。ニューロン、つまり神経細胞は、活動電位と呼ばれる電気信号を送ることで互いに通信します。これらの信号は、ニューロン上の軸索起始部と呼ばれる特定の部位で発生します。軸索起始部は非常に適応性が高く、その長さや位置を変化させることで、ニューロンが電気信号を発する容易さを調節することができます。これは脳の可塑性の一種です。

共同研究グループは、自閉症スペクトラム障害（ASD）マウスモデルの軸索起始部に見られる構造変化が、永続的な構造損傷なのか、それとも可逆的な状態なのかを明らかにすることを目的とした。この研究チームは、島根大学医学部解剖学・神経科学講座の藤谷昌司教授が率い、神戸大学および兵庫医科大学の研究者らが参加した。

著者らは合計214匹のマウスを分析し、正常な健康なマウスと遺伝子重複を持つASDマウスモデルを比較した。高解像度顕微鏡と蛍光マーカーを用いて、脳の様々な領域における軸索起始部の長さを測定した。彼らは、皮質における主要な興奮性神経細胞である錐体ニューロンに注目した。特に、社会的行動、意思決定、感情反応を調節することが知られている脳領域である内側前頭前野を調べた。

研究者らは、全細胞パッチクランプ法と呼ばれる手法を用いて、脳切片の電気的特性を測定した。その結果、ASDマウスモデルでは、内側前頭前皮質の特定の層において軸索起始部が著しく短縮していることが明らかになった。この短縮により神経細胞の興奮性が低下し、神経細胞が電気信号を発火しにくくなっていた。この短縮は恒常性維持のための適応であり、脳が全体的な電気活動のバランスを保とうとする働きである。

興味深いことに、この構造異常はすべての脳細胞に広く見られるものではなかった。研究者たちは逆行性トレーシングと呼ばれる手法を用いて、異常なニューロンがどこに信号を送っているかをマッピングした。その結果、短縮した細胞構造は、内側前頭前野と他の遠隔の脳領域をつなぐニューロンに非常に特異的であることが分かった。

「この考えと一致して、AIS構造に投射経路特異的な変化が見られました」と藤谷氏は指摘した。最も影響を受けた経路の一つは、脳内のセロトニンの主要な供給源であり、社会的交流に深く関与する背側縫線核への接続だった。

この構造異常を修復できるかどうかを検証するため、科学者たちはケモジェネティクスと呼ばれる高度な技術を用いた。この手法では、遺伝子操作されたウイルスベクターを用いて、特定の神経細胞群に特殊な受容体を導入する。これらの新たに導入された受容体は、研究者が特定の薬剤を投与するまで不活性状態を維持する。

研究チームは、内側前頭前皮質から背側縫線核へと投射する特定の神経回路を標的とした。受容体を導入した後、4週間待ってから、マウスに活性化薬を1回注射した。

脳組織の追跡分析により、この単一の標的活性化だけで短縮した軸索起始部を再び伸長させるのに十分であることが明らかになった。ASDマウスモデルの神経細胞の構造は、健康な対照マウスと同等の長さに戻った。研究者らは、関連するナトリウムチャネルタンパク質の長さも正常化したことを確認した。これにより、軸索起始部の短縮状態は永続的な欠陥ではなく、可逆的な適応であることが確認された。

研究者たちは、この細胞構造を修復することで動物の行動症状が改善されるかどうかも確認したかった。彼らは各グループ11匹のマウスを用いて、2種類の標準的な行動評価を実施した。3チャンバーテストは、社会的選好と社会的目新しさを測定するために用いられた。このテストでは、マウスが新しい見知らぬマウスと交流する時間と、無生物の木片と交流する時間を比較した。

2つ目の行動測定法は、ビー玉埋め込みテストでした。このテストは、げっ歯類の反復行動や不安様行動を評価するために用いられます。研究者たちは、ケージの中に20個のガラスビー玉を敷き詰め、その上に均等に配置しました。そして、30分間にマウスが強迫的に埋めたビー玉の数を数えました。

治療前、ASDマウスモデルは3チャンバーテストで顕著な社会的欠陥を示し、多数のビー玉を埋めた。研究者らが化学遺伝学的薬剤を用いて特定の神経回路を活性化してから1時間後、マウスは再び行動テストを受けた。治療を受けたマウスは社会的相互作用が劇的に改善し、見知らぬマウスと交流する時間も正常になった。また、埋めるビー玉の数も大幅に減少し、健康な対照マウスの正常な行動と完全に一致した。

「今回の研究で得られた重要な知見の一つは、軸索起始部（AIS）の変化が、脳内の異常な神経回路を検出するためのバイオマーカーとして利用できる可能性があるということです」と藤谷氏はPsyPostに語った。「さらに、これらのAISの異常は可逆的であることも分かりました。これは、根本的な機能障害が必ずしも永続的なものではないことを示唆しており、特定の条件下では神経回路の異常が回復する可能性があることを示唆しています。」

これらの研究結果は有望ではあるものの、考慮すべきいくつかの限界点と誤解を招く可能性のある点がある。研究チームは、生きた細胞を経時的に観察するのではなく、保存・固定された組織サンプルを用いて脳の細胞可塑性を評価した。今後、生細胞イメージング技術を用いることで、軸索起始部の形状変化をより正確にリアルタイムで把握できるだろう。また、著者らは脳領域全体の電気的興奮性を測定したが、修復した個々のニューロンの電気活動を直接記録したわけではないと述べている。

「今回の研究の重要な限界の一つは、マウスを用いた研究であるため、その結果が人間に直接適用できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である」と藤谷氏は注意を促した。「さらに、自閉症スペクトラム障害のモデルを一つしか検討していない。異なるモデルや条件下でも同様の結果が得られるかどうかを検証することが重要となるだろう。」

「自閉症スペクトラム障害は比較的よく見られる疾患であり、今回の研究結果は、その根底にある神経回路が永久に固定されているのではなく、変化する能力を保持している可能性を示唆しています」と藤谷氏は述べています。「単に薬物療法で脳活動を広範囲に調整しようとするのではなく、神経回路内の特定の『スイッチ』に着目して考える方がより重要かもしれません。これらのスイッチを特定し、適切に制御することが、より精密で効果的な治療法への重要な一歩となるでしょう。」

研究者たちは今後、これらの標的型アプローチを改良し、臨床応用を目指していく予定だ。

「長期的には、人間の脳内の特定の神経回路を標的とする治療法を開発したいと考えています」と藤谷氏は付け加えた。「一つの可能性としては、集束超音波やウイルスベクターなどの技術を組み合わせ、神経回路を選択的に調節することが考えられます。しかし、これはまだ遠い目標であり、さらなる研究が不可欠です。」